Bien que de nombreux facteurs de risque puissent être avancés ou suspectés, il faut se souvenir que dans la majorité des cas, en particulier après la ménopause, aucune explication familiale ou individuelle particulière ne peut être retrouvée ni retenue. Le hasard des mutations aléatoires de l’ADN au niveau des cellules mammaires, et l’absence de leur élimination par les mécanismes biologiques complexes contrôlant la réparation de l’ADN, engendrent l’apparition des cellules malignes. Leur multiplication dépend ensuite du système immunitaire qui «tolère» anormalement la croissance tumorale ou ne peut la freiner. Enfin, il semblerait que les facteurs de risque soient différents selon les types de cancer du sein développé : cancer exprimant les récepteurs hormonaux et/ou HER2, cancers n’en exprimant aucun (« triple négatif »).

Les principaux facteurs de risque ne sont pas influençables :
Le sexe féminin et l’âge (après la ménopause).
Les antécédents personnels ou familiaux de cancer du sein.
La prédisposition familiale héréditaire : elle n’est réellement retrouvée que dans une faible proportion des cas (5 à 10 %). A ce jour, 2 gènes de prédisposition au cancer ont été identifiés, BRCA1 et BRCA2, exposant à un risque particulièrement élevé de cancer du sein et de l’ovaire à un âge précoce s’ils sont mutés. Transmis par le père ou la mère, ils n’expliquent cependant que la moitié des formes héréditaires. Ils peuvent être mis en évidence par des tests de génétique moléculaire. Cette recherche s’effectue préférentiellement dans le cadre d’une consultation génétique qui, sur des critères objectifs, recommandera ou non de pratiquer ce test.

Des facteurs influençables, liés à notre mode de vie, sont officiellement reconnus comme augmentant le risque de façon modeste ou modérée :
L’obésité et le surpoids, en particulier après la ménopause : le tissu graisseux produit en effet de faibles doses d’estrogènes, stimulant la croissance tumorale des cellules glandulaires mammaires. Le diabète de type 2 associé au surpoids comporte également un risque propre qui vient s’ajouter à celui de l’obésité.
Le traitement hormonal substitutif (THS) dont l’implication a été démontrée dans plusieurs études (Million Women Study) : son rôle reste modeste et variable selon le type de THS (oestrogènes seuls ou combinés à la progestérone, naturels ou de synthèse), le dosage et la durée du traitement. Ces traitements sont prescrits par un gynécologue qui évaluera l’ensemble des bénéfices et des risques, et la nécessité de les poursuivre doit être réévaluée régulièrement.
La contraception orale, surtout prolongée (plus de 10 ans)
L’absence de grossesse ou les grossesses tardives (après l’âge de 30 ans).
La consommation d’alcool et le tabac.
Le manque d’activité physique (sédentarité).

À l’inverse, certains comportements influenceraient le risque à la baisse :
Un régime alimentaire équilibré, riches en fruits et légumes, réduit en graisses saturées d’origine animale.
Une activité physique régulière, même si la quantité nécessaire à l’abaissement du risque ne soit pas clairement définie.

Enfin, un certains nombre d’éléments suspectés ne sont pas à ce jour démontrés :
Rôle des déodorants, des perturbateurs endocriniens contenus dans les plastiques alimentaires et les cosmétiques, des pesticides etc.
Rôle du stress, des chocs émotionnels et psycho-affectifs…